Катионные сшитые углеродные точки

Nature Communications, том 14, номер статьи: 2678 (2023) Цитировать эту статью

2141 Доступов

11 Альтметрика

Подробности о метриках

Иммунитет слизистой оболочки играет важную роль в защите первой линии от вирусов, передающихся и инфицированных через дыхательную систему, таких как SARS-CoV-2. Однако отсутствие эффективных и безопасных адъювантов в настоящее время ограничивает разработку мукозальных вакцин против COVID-19. В текущем исследовании мы готовим интраназальную вакцину, содержащую катионные сшитые углеродные точки (CCD) и антиген SARS-CoV-2, RBD-HR со спонтанной частицей антигена. Интраназальная иммунизация с помощью CCD/RBD-HR индуцирует высокие уровни антител с нейтрализацией широкого спектра действия против аутентичных вирусов/псевдовирусов вариантов, включаемых Omicron, и защищает иммунизированных самок мышей BALB/c от инфекции Omicron. Несмотря на сильную стимуляцию системного клеточного иммунного ответа, интраназальная вакцина CCD/RBD-HR также индуцирует мощный иммунитет слизистой оболочки, что определяется образованием тканерезидентных Т-клеток в легких и дыхательных путях. Более того, CCD/RBD-HR не только активирует профессиональные антигенпрезентирующие клетки (APC), дендритные клетки, но также эффективно воздействует на назальные эпителиальные клетки, способствует связыванию антигена через сиаловую кислоту и неожиданно провоцирует антигенпрезентацию назальных эпителиальных клеток. Мы демонстрируем, что CCD является многообещающим адъювантом интраназальной вакцины для стимуляции сильного иммунитета слизистой оболочки и может быть кандидатом адъювантом для разработки интраназальной вакцины против многих типов инфекционных заболеваний, включая COVID-19.

С декабря 2019 года коронавирус 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) быстро распространился по всему миру и стал причиной пандемии коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19)1. Недавно появившийся вариант Омикрона стал глобально доминирующим штаммом2, что серьезно подорвало эффективность доступных в настоящее время вакцин, поскольку мутации в рецептор-связывающем домене (RBD) придают этим вызывающим обеспокоенность вариантам (ЛОС) способность избегать иммунных атак2,3, 4. Поэтому необходимы вакцины следующего поколения, которые могли бы обеспечить надежную и широкую защиту5,6,7. Недавно наша группа успешно произвела и оценила RBD-HR как антиген SARS-CoV-2, который использует преимущества автоматической сборки последовательностей гептадных повторов 1 (HR1) и HR2 на белке-шипе SARS-CoV-25. . Слитый с HR рекомбинантный белок RBD, содержащий мутации L452R и T478K, успешно самособирался в тримеры, которые показали превосходную иммуногенность и индуцировали мощный иммунный ответ против варианта Omicron с адъювантом MF59 после внутримышечной иммунизации. Однако традиционный путь иммунизации неоптимален для индукции иммунных реакций слизистых оболочек, которые необходимы для защиты от заболеваний, передающихся через слизистые оболочки, включая SARS-CoV-28,9.

На сегодняшний день приложены большие усилия для разработки интраназальных вакцин против COVID-19, четыре из которых достигли третьей фазы клинических испытаний10. Вакцины на основе рекомбинантных белков широко изучались в контексте интраназальной доставки11,12. Однако из-за плохой иммуногенности добавление адъювантов к вакцинам на основе рекомбинантных белков имеет решающее значение для улучшения устойчивости, широты и силы иммунного ответа13. Для интраназальных вакцин были разработаны различные адъюванты, включая токсоидные адъюванты (CTA1DD и LThaK), агонисты рецепторов распознавания образов (например, Poly I:C, монофосфориллипид A (MPL) и c-ди-АМФ), цитокины и т. д. 8. Несмотря на многообещающую эффективность, эти адъюванты не были одобрены для использования человеком, главным образом из соображений безопасности.

Углеродные точки (CD), впервые обнаруженные в 2004 году, быстро получили распространение в биомедицинской области благодаря своему небольшому размеру, контролируемому химическому составу поверхности, превосходной диспергируемости в воде, хорошей биосовместимости и меньшему воздействию на окружающую среду14,15. Из-за неполной карбонизации в структуре ЦД могут оставаться некоторые функциональные группы. Это наделило CD уникальными свойствами предшественников и позволило широко использовать их для доставки ДНК/РНК для генной терапии16 и химиотерапевтических препаратов17. Наноразмеры также вдохновили на применение компакт-дисков для доставки модельного антигена овальбумина (OVA) интраназально14. Тем не менее, применение ЦД в интраназальных вакцинах в реальном болезненном состоянии пока не проверено.